【中心科研】CMI丨靳津/曹倩團隊聯合李異媛團隊揭示牛磺酸通過降解多余線粒體RNA緩解腸道炎癥的機制
炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease, IBD）是一類以腸黏膜慢性炎癥為特征的異質性疾病，遺傳易感雖是重要因素，但不能完全解釋疾病發生與進展。腸道穩態依賴上皮屏障、黏液層、微生物群與受控免疫反應的協同維持；其中巨噬細胞作為黏膜固有免疫的核心效應細胞，其激活與功能失衡會放大局部炎癥并妨礙炎癥終止，促成病程慢性化。近年來代謝物被視為連接微環境與免疫功能的關鍵信號，氨基酸及其代謝產物能調節免疫細胞命運與炎癥反應。牛磺酸（Taurine）作為條件性必需氨基酸，具抗氧化和免疫調節作用，在多種病理狀態顯示保護性，但其在腸道免疫微環境中的分子機制尚未明確。同時，炎癥條件下線粒體RNA釋放到胞質并經模式識別受體激活Ⅰ型干擾素（Type I Interferon, IFN-I）與JAK-STAT通路，可放大炎癥反應；因此促進胞質mtRNA的清除或降解，可能是抑制炎癥放大、恢復腸道穩態的潛在策略。
近日，中山大學附屬第三醫院靳津教授團隊、浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院曹倩團隊聯合北京理工大學李異媛團隊在Cellular & molecular immunology(IF=19.8, Q1)發表論文“Intestinal taurine acts as a novel immunometabolic modulator of IBD by degrading redundant mitochondrial RNA”，文章通過對人類IBD樣本的綜合多組學分析和小鼠模型的機制研究，證明?；撬岽x代表了連接上皮細胞應激反應與巨噬細胞介導炎癥的關鍵調控節點。
原文鏈接 ?https://www.nature.com/articles/s41423-025-01344-0
?
研究發現
研究團隊首先發現，IBD患者的腸上皮細胞中牛磺酸及其前體亞牛磺酸的代謝通路顯著激活，且在炎癥病灶區最為明顯。組織學與代謝測定顯示，?；撬崴脚c疾病嚴重度及炎性指標C反應蛋白（C-reactive protein, CRP）, 紅細胞沉降率（Erythrocyte sedimentation rate, ESR）呈負相關。單細胞RNA測序進一步將這些代謝改變定位至腸上皮細胞、杯狀細胞與干細胞等特定細胞群體。機制研究表明，TNF-NF-κB通路是驅動牛磺酸合成的核心信號：腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α, TNF-α）通過p50介導的轉錄激活上調半胱氨酸亞磺酸脫羧酶（Cysteine sulfinic acid decarboxylase, CSAD）、半胱胺雙加氧酶（Cysteamine dioxygenase, ADO）和半胱氨酸雙加氧酶（Cysteine dioxygenase, CDO1）的表達；這一調控在多種細胞系與患者血清刺激實驗中得到重復驗證，并可被腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）中和抗體阻斷，提示上皮細胞內牛磺酸合成是炎癥反應下的程序性應答。
在動物模型中，上皮細胞特異性缺失CSAD或ADO的小鼠在葡聚糖硫酸鈉（Dextran sulfate sodium, DSS）誘導的結腸炎中表現出更嚴重的組織和病理學特征；而補充?；撬釀t能夠顯著逆轉這些損傷，支持牛磺酸在維持腸道穩態中的保護作用。進一步的免疫學分析揭示，?；撬嶂饕ㄟ^調控巨噬細胞的炎癥反應發揮保護效應：?；撬嵋种浦嗵牵↙ipopolysaccharide，LPS）誘導的炎癥基因表達，特別是顯著削弱I型干擾素相關通路（降低IFN-β生成與STAT1磷酸化），且該效應依賴于IFNAR信號通路的完整性。更為關鍵的是，血管生成素（Angiogenesis，Ang）被鑒定為牛磺酸介導免疫調控的關鍵下游因子。牛磺酸上調巨噬細胞中Ang的表達，促進炎癥條件下線粒體RNA的降解，進而避免線粒體抗病毒信號蛋白（Mitochondrial antiviral-signaling protein, MAVS）與Toll樣受體7（Toll-Like receptor 7, TLR7）的過度激活；缺失巨噬細胞Ang將完全消除?；撬岬谋Ｗo作用，從而確立了這一通路的必需性。
在機制細節上，?；撬嵬ㄟ^調節細胞內鈣信號來促進Ang的表達：它降低了巨噬細胞的基礎與LPS誘導的鈣流入，而抑制鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II（Calmodulin-dependent protein kinase II, CaMKII）可阻斷Ang的誘導，提示存在一個新的“鈣—Ang”連接點，連接代謝狀態與免疫應答。治療學評估顯示，?；撬崤cTNF阻斷劑聯合給藥在小鼠IBD模型中具有顯著的協同效應，較單一用藥更有效地緩解炎癥與組織損傷，提示?；撬嵊型嵘?TNF療法的療效并緩解原發或繼發性無應答問題。
研究意義
總體而言，該研究建立了?；撬嶙鳛槟c上皮與免疫細胞之間核心調節因子的概念： 通過TNF驅動的合成途徑及Ang依賴的線粒體RNA清除機制限制炎癥反應。 這不僅揭示了維持腸道穩態的新型自我調控網絡，也為IBD的治療提供了切實可行的轉化方向。
