Adv Sci | 中山三院何留民/戎利民團(tuán)隊(duì)通過(guò)機(jī)械調(diào)節(jié)Il11ra1/Itga11成纖維細(xì)胞靶向瘢痕促脊髓損傷軸突生長(zhǎng)

發(fā)布人：精神與神經(jīng)疾病研究中心 發(fā)布日期：2025-09-15

以下文章轉(zhuǎn)載自iNature，作者一柚

纖維化瘢痕仍然是脊髓損傷 (SCI) 后軸突再生的關(guān)鍵障礙。目前的策略主要集中在去除細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 成分，而忽略了其在維持組織完整性方面可有可無(wú)的作用。

2025年9月9日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院何留民/戎利民團(tuán)隊(duì)在Advanced Science在線(xiàn)發(fā)表題為“Targeting Fibrotic Scarring by Mechanoregulation of Il11ra1+/Itga11+?Fibroblast Patterning Promotes Axon Growth after Spinal Cord Injury”的研究論文。該研究報(bào)道，由透明質(zhì)酸-移植物-多巴胺和 HRR 肽組成的集成水凝膠的機(jī)械強(qiáng)度可引導(dǎo)成纖維細(xì)胞遷移，從而決定 ECM 的沉積。

與脊髓強(qiáng)度匹配的機(jī)械強(qiáng)度可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞排列，將纖維化瘢痕重塑為平行基質(zhì)，而與脊髓強(qiáng)度不同的機(jī)械強(qiáng)度則無(wú)法做到這一點(diǎn)。機(jī)械研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)先前未知的 Il11ra1+/Itga11+?成纖維細(xì)胞亞群，該亞群通過(guò)機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)級(jí)聯(lián) LRP6/β-Catenin/MMP7 與排列浸潤(rùn)和平行 ECM 密切相關(guān)，從而促進(jìn)軸突再生并增強(qiáng)病變區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)連接。該研究揭示了通過(guò)操縱纖維化疤痕的細(xì)胞成分來(lái)重塑纖維化進(jìn)展的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，為發(fā)現(xiàn)解決脊髓損傷后纖維化的潛在治療靶點(diǎn)提供了新的見(jiàn)解。

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脊髓損傷 (SCI) 后，由于細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 過(guò)度沉積和紊亂，形成纖維化瘢痕，阻礙軸突再生。目前主流治療方法側(cè)重于去除纖維化瘢痕，例如降解 ECM 分子、消耗瘢痕形成成纖維細(xì)胞或誘導(dǎo)其遷移缺陷。然而，纖維化瘢痕在維持組織完整性和封閉病變方面起著不可或缺的作用。此外，纖維化 ECM 還作為支架，基于整合素依賴(lài)的軸突-底物相互作用引導(dǎo)軸突再生。即使在疾病狀態(tài)下，ECM 也對(duì)協(xié)調(diào)細(xì)胞和組織的功能至關(guān)重要。因此，考慮到纖維化瘢痕的成分復(fù)雜性和功能依賴(lài)性，將其歸類(lèi)為神經(jīng)再生抑制劑是武斷的。因此，深入了解纖維化的調(diào)控機(jī)制對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)并制定脊髓損傷修復(fù)策略至關(guān)重要。

由于細(xì)胞外基質(zhì)蛋白由駐留細(xì)胞（主要是高分泌成纖維細(xì)胞）分泌，脊髓損傷后細(xì)胞表型和功能的改變?cè)诶w維化進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。在此背景下，關(guān)注環(huán)境因素而非單個(gè)分子誘導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)的方法可能為闡明脊髓損傷后纖維化瘢痕形成機(jī)制提供更有利的替代方案。細(xì)胞外基質(zhì)清除的程度尚未確定，且難以掌握。因此，其臨床轉(zhuǎn)化潛力尚不明確。迫切需要對(duì)纖維化調(diào)控機(jī)制的新認(rèn)識(shí)，以制定治療纖維化瘢痕的策略。最近的進(jìn)展突出了響應(yīng)纖維化及其瘢痕形成的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的演變，其中機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)將機(jī)械力轉(zhuǎn)化為生化刺激，并對(duì)多種病理生理過(guò)程產(chǎn)生影響。因此，從機(jī)械生物學(xué)的角度來(lái)看，機(jī)械醫(yī)學(xué)概念在纖維化治療中的應(yīng)用前景廣闊。

環(huán)境機(jī)械強(qiáng)度是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和遷移的關(guān)鍵生物力學(xué)指標(biāo)。已有文獻(xiàn)記載，細(xì)胞傾向于向機(jī)械強(qiáng)度增加的基質(zhì)遷移，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為硬膜外趨化。然而，Isomursu等人觀察到膠質(zhì)瘤細(xì)胞定向遷移至較軟區(qū)域，這被定義為負(fù)性硬膜外趨化。盡管機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在引導(dǎo)細(xì)胞遷移方面取得了進(jìn)展，但細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的復(fù)雜演變及其對(duì)細(xì)胞表型的下游控制，以及與基質(zhì)組織的關(guān)聯(lián)仍然不清楚。解答這些問(wèn)題有助于理解瘢痕形成的潛在機(jī)制，并重點(diǎn)關(guān)注機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與其治療意義之間的關(guān)系。

在本研究中，作者將由透明質(zhì)酸-接枝物-多巴胺 (HADA) 和設(shè)計(jì)肽 HGF-(RADA)4-DGDRGDS (HRR) 組成的不同機(jī)械強(qiáng)度的整合水凝膠移植到脊髓損傷 (SCI) 病變中，并研究了機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)脊髓損傷后纖維化的影響。本研究旨在揭示機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)在纖維化中發(fā)揮作用的分子機(jī)制，并為解決脊髓損傷后纖維化瘢痕提供潛在的治療靶點(diǎn)。此外，作者的研究也可能為發(fā)現(xiàn)對(duì)抗纖維化和瘢痕形成的潛在治療干預(yù)措施提供參考。

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圖1具有機(jī)械強(qiáng)度梯度的HADA/HRR水凝膠的制備和表征。（圖源自Advanced Science）

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參考消息：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513476