2025年8月28日，國際肝病領域權威頂刊Journal of Hepatology（中科院一區Top，IF=33）在線發表了中山大學附屬第三醫院消化內科/酒精性肝病中心吳斌教授團隊題為“Alcohol activates ATF4/LPLA2-mediated BMP metabolism to enhance HBV-induced hepatocellular carcinogenesis”的研究論著，入選封面論文、同期將配發editorial。

原發性肝癌（HCC）是全球致死率最高的惡性腫瘤之一，主要發生在慢性肝臟損傷的背景下，包括病毒感染（尤其是乙型肝炎病毒HBV）、長期酗酒以及代謝綜合征等。這些因素之間存在協同作用，顯著增加了致癌風險。

我國是一個乙肝大國，隨著我國經濟高速發展，飲酒人群越來越多。吳斌教授團隊根據我國國情需要，長期致力于肝硬化肝癌研究，在既往研究中發現相對于乙肝肝硬化和酒精性肝硬化，乙肝合并酒精性肝硬化患者的肝功能更差，且更容易出現肝癌、食管胃底靜脈曲張并出血等，并發癥更加兇險，預后也更差。然而，長期酒精攝入如何加劇乙肝相關性肝癌的發生發展并不清楚。

溶酶體通過參與細胞內吞及自噬來維持細胞內穩態，支撐腫瘤細胞的生長浸潤轉移。雙（單酰基甘油）磷酸（BMP）是一種獨特的細胞溶酶體靶向磷脂，由磷脂酰甘油（PG）在溶酶體磷脂酶A2（LPLA2）和BMP合成酶（BMPS，如CLN5）的依次作用下合成，且主要定位于晚期內體/溶酶體（LE/LYs），調控LE/LYs腔內囊泡（ILVs）的形成，激活脂質分解代謝，并促進溶酶體膽固醇外排以維持溶酶體穩態。

最新的研究表明，BMP介導的溶酶體自穩可能是癌細胞在代謝旺盛壓力下能量利用的一種適應性機制，然而BMP代謝在肝細胞癌變過程中的作用有待進一步研究。

目前，尚未有臨床前模型從機制上解析長期飲酒如何促進乙肝相關性肝癌。該研究通過HBx-Tg小鼠自發肝癌模型模擬乙肝相關性肝癌，發現長期酒精攝入可顯著促進HBx-Tg小鼠肝癌的形成，脂質組學分析發現長期酒精攝入的HBx-Tg小鼠肝癌組織中BMP明顯升高，慢性酒精刺激可通過上調LPLA2在體外促進乙肝相關肝癌細胞系BMP脂質合成代謝。

進一步，通過轉錄組學分析發現內質網應激在LPLA2介導BMP代謝中發揮了關鍵作用，內質網應激可通過上調ATF4的表達，ATF4通過結合在LPLA2啟動子區域促進其轉錄活性。

同時，轉錄組分析也發現長期酒精攝入的HBx-Tg小鼠肝癌組織中MAPK通路顯著被激活，進一步研究發現LPLA2/CLN5介導的BMP脂質合成代謝，可通過激活MAPK/ERK通路促進肝癌細胞增殖和腫瘤發展。

該團隊進一步在臨床樣本中驗證發現，肝癌患者（尤其是乙肝合并酒精性肝癌）組織及血清中LPLA2蛋白表達明顯升高，且肝癌組織中BMP含量也比癌旁組織的BMP明顯高，高水平LPLA2的肝癌患者長期預后更差。

該研究揭示了酒精通過內質網應激介導脂代謝重編程促進乙肝相關性肝癌的新機制，靶向ATF4/LPLA2/BMP軸可作為肝癌潛在的治療靶點，LPLA2也可作為肝癌患者療效評估的重要血清標志物。

吳斌教授的博士生周浩雄（現為消化科博士后）為論文第一作者，吳斌教授為通訊作者，中山大學附屬第三醫院為論著的第一作者單位及通訊作者單位。

該研究獲得國家自然科學基金重點項目及面上項目（U1501224、82070574），廣州市重點研發計劃項目（2023B03J1298）等項目支持。

論文：Zhou H, Ba J, Xiao C, Liu H, Jiang J, Guo Y, Wu B, Alcohol activates ATF4/LPLA2-mediated BMP metabolism to enhance HBV-induced hepatocellular carcinogenesis, Journal of Hepatology, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2025.08.022.